¿Qué es MOTS-c?
Casi todas las proteínas del cuerpo están codificadas en el ADN del núcleo de la célula. Las mitocondrias, las estructuras que producen la energía, tienen además su propio ADN, mucho más pequeño. MOTS-c es uno de los pocos péptidos que se sabe que están codificados ahí.
Fue descrito en 2015 por investigadores de la Universidad del Sur de California. Su nombre viene de mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA-c: su secuencia está escondida dentro del gen mitocondrial del ARN ribosomal 12S 1. Pertenece a la familia de los péptidos derivados de la mitocondria, junto con la humanina.
¿Cómo actúa?
En los estudios de descubrimiento, el principal órgano sobre el que actuó MOTS-c fue el músculo esquelético 1. Los mecanismos descritos son:
- AMPK: MOTS-c inhibe el ciclo del folato y la síntesis de purinas, lo que termina activando la AMPK, una enzima que funciona como sensor de energía de la célula 1.
- Comunicación con el núcleo: ante el estrés metabólico, como la falta de glucosa, MOTS-c se traslada al núcleo y regula genes relacionados con la respuesta antioxidante, en interacción con el factor NRF2 2.
- Respuesta al ejercicio: en personas, el ejercicio aumenta la producción de MOTS-c en el músculo y su concentración en la sangre 3.
El papel de la AMPK es la razón por la que MOTS-c se estudia en el contexto del metabolismo y el rendimiento físico, y también por la que las autoridades antidopaje lo clasifican entre los moduladores metabólicos.
¿Qué se ha investigado?
Estudios en ratones
En el estudio original, el tratamiento con MOTS-c previno en ratones la resistencia a la insulina asociada a la edad y a una dieta alta en grasa, así como la obesidad inducida por la dieta 1.
En un estudio posterior, MOTS-c mejoró el rendimiento físico en ratones jóvenes, de mediana edad y viejos. Iniciado en ratones muy viejos, un tratamiento intermitente aumentó su capacidad física 3.
MOTS-c y ejercicio en personas
En personas, los estudios han medido el MOTS-c que el cuerpo produce, no el efecto de administrarlo. En un ensayo con 30 adultos asignados a ejercicio de resistencia, de fuerza o a un grupo control, el ejercicio de resistencia en bicicleta mostró una tendencia a aumentar el MOTS-c en sangre; los niveles no se relacionaron con la condición física 4.
Genética y diabetes
Una variante del ADN mitocondrial propia de poblaciones del noreste de Asia modifica un aminoácido de MOTS-c. En un análisis de tres cohortes con 27,527 personas, los hombres con esa variante tuvieron mayor frecuencia de diabetes tipo 2, sobre todo los menos activos físicamente; en mujeres no se observó esa asociación 5. La misma variante se había propuesto antes como uno de los factores de la longevidad de la población japonesa 6.
Un análogo en ensayos clínicos
CB4211, un análogo modificado de MOTS-c desarrollado por CohBar, completó un ensayo de fase 1a/1b. En la fase 1b, con 20 personas con obesidad e hígado graso durante cuatro semanas, fue bien tolerado y redujo frente a placebo marcadores de daño hepático y la glucosa. Los resultados se comunicaron por la empresa y no corresponden a MOTS-c natural 7.
No hay ensayos clínicos completados con MOTS-c en personas. Los efectos sobre el metabolismo y el rendimiento se han observado en ratones.
Efectos adversos reportados
Al no existir ensayos clínicos completados con MOTS-c, no se conoce su perfil de seguridad en personas 8. En el ensayo del análogo CB4211, los únicos eventos adversos en más del 10 % de los participantes fueron reacciones leves a moderadas y pasajeras en el sitio de la inyección 7.
Estado regulatorio
MOTS-c no está aprobado como medicamento por la FDA de Estados Unidos. La Agencia Mundial Antidopaje lo prohíbe en todo momento dentro de la categoría S4, moduladores metabólicos, como activador de la AMPK, y lo menciona por su nombre en la lista 8.
Manejo en laboratorio
Para investigación, MOTS-c se presenta como polvo liofilizado. En esa forma se conserva refrigerado entre 2 y 8 °C y protegido de la luz. Se reconstituye con agua bacteriostática y, una vez reconstituido, debe mantenerse siempre en refrigeración.
Preguntas frecuentes
¿Qué significa que MOTS-c sea un péptido mitocondrial?
Que su secuencia está codificada en el ADN de la mitocondria y no en el del núcleo de la célula, como ocurre con casi todas las demás proteínas.
¿Hay estudios de MOTS-c en personas?
No hay ensayos clínicos completados con MOTS-c. En personas se ha medido el MOTS-c que produce el cuerpo, por ejemplo con el ejercicio. Un análogo modificado, CB4211, llegó a un ensayo de fase 1.
¿MOTS-c está permitido en el deporte?
No. La Agencia Mundial Antidopaje lo prohíbe en todo momento dentro de la categoría S4, moduladores metabólicos.
¿MOTS-c y NAD+ son lo mismo?
No. MOTS-c es un péptido de 16 aminoácidos; el NAD+ es una coenzima. Ambos se investigan en relación con la mitocondria y el metabolismo energético, pero por mecanismos distintos.
Referencias
- Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab. 2015;21(3):443-454. Ver fuente
- Kim KH, Son JM, Benayoun BA, Lee C. The Mitochondrial-Encoded Peptide MOTS-c Translocates to the Nucleus to Regulate Nuclear Gene Expression in Response to Metabolic Stress. Cell Metab. 2018;28(3):516-524. Ver fuente
- Reynolds JC, Lai RW, Woodhead JST, et al. MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nat Commun. 2021;12(1):470. Ver fuente
- von Walden F, Fernandez-Gonzalo R, Norrbom J, et al. Acute endurance exercise stimulates circulating levels of mitochondrial-derived peptides in humans. J Appl Physiol. 2021;131(3):1035-1042. Ver fuente
- Zempo H, Kim SJ, Fuku N, et al. A pro-diabetogenic mtDNA polymorphism in the mitochondrial-derived peptide, MOTS-c. Aging (Albany NY). 2021;13(2):1692-1717. Ver fuente
- Fuku N, Pareja-Galeano H, Zempo H, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c: a player in exceptional longevity? Aging Cell. 2015;14(6):921-923. Ver fuente
- CohBar, Inc. CohBar Announces Positive Topline Results from the Phase 1a/1b Study of CB4211 Under Development for NASH and Obesity. Comunicado de prensa, 10 de agosto de 2021. Ver fuente
- U.S. Anti-Doping Agency (USADA). What is the MOTS-c peptide? Ver fuente